青蒿素出現(xiàn)抗藥性 瘧疾還會(huì)卷土重來(lái)嗎？

　　很多中國(guó)人是因?yàn)橥肋线喜胖懒饲噍锼兀肋线献蛱煸谌鸬浒l(fā)表演說(shuō)時(shí)特別提到的“青蒿素抗藥性”問(wèn)題，讓不少人擔(dān)心起來(lái)——這藥才發(fā)揮了這么大作用，轉(zhuǎn)眼就要失效了？瘧疾陰云難道又要重新籠罩世界？

　　此前已經(jīng)報(bào)道，廣東已經(jīng)發(fā)展出從科研到臨床、從生產(chǎn)到推廣的青蒿素一條龍產(chǎn)業(yè)，因此，在探討青蒿素抗藥性問(wèn)題上，廣東專家也有足夠的發(fā)言權(quán)。他們告訴羊城晚報(bào)記者，目前國(guó)際上對(duì)青蒿素抗藥性的研究仍沒(méi)有定論，從臨床實(shí)踐來(lái)看，青蒿素復(fù)方仍是最安全有效的抗瘧藥物。

　　歷史

　　短暫輝煌過(guò)的氯喹和奎寧

　　從科學(xué)定義來(lái)說(shuō)，通常說(shuō)一種藥物耐藥性（抗藥性）的出現(xiàn)意味著所推薦的某種藥物在治療某病中療效明顯下降或不再有效。由李國(guó)橋領(lǐng)銜編著的書籍《青蒿素類抗虐藥》于今年9月出版，他在書中提到，目前在柬埔寨、泰國(guó)和越南某些地區(qū)已經(jīng)有青蒿素耐藥性的報(bào)道。這些青蒿素耐藥性是指瘧原蟲清除時(shí)間變慢和28天內(nèi)出現(xiàn)復(fù)燃。在這些原蟲清除時(shí)間變慢和原蟲復(fù)燃的報(bào)道中，當(dāng)其他原因已經(jīng)被排除后，青蒿素耐藥性被認(rèn)為是其原因。

　　而耐藥性幾乎是所有抗菌藥物都繞不過(guò)的一道難關(guān)。比如二戰(zhàn)時(shí)期開始用來(lái)抗瘧的特效藥氯喹，到上世紀(jì)五十年代就開始出現(xiàn)抗藥性病人。在越南，從1991-1992年開始，由于惡性瘧對(duì)氯喹的抗藥性，加之全國(guó)經(jīng)濟(jì)開發(fā)，人口流動(dòng)大增而導(dǎo)致瘧疾暴發(fā)流行，每年因瘧疾死亡達(dá)4000-5000人。青蒿素的發(fā)現(xiàn)當(dāng)時(shí)也是因?yàn)槠扔诋?dāng)時(shí)惡性瘧原蟲對(duì)氯喹產(chǎn)生了全球性的耐藥性。

　　另一種特效藥奎寧也基本退出了歷史舞臺(tái)，不過(guò)它不是因?yàn)榭顾幮?，而是其治療的安全低毒和快速程度遠(yuǎn)不如青蒿素，因此只是短暫過(guò)渡，就已基本不再使用。

　　宿命

　　瘧原蟲也會(huì)發(fā)生基因突變？

　　屠呦呦在演說(shuō)中提到，在大湄公河地區(qū)，如：柬埔寨、老撾、緬甸、泰國(guó)、越南，惡性瘧原蟲已經(jīng)出現(xiàn)對(duì)于青蒿素的抗藥性。在柬埔寨、泰國(guó)邊境的許多地區(qū)，惡性瘧原蟲已經(jīng)對(duì)絕大多數(shù)抗瘧藥產(chǎn)生抗藥性。

　　珠江學(xué)者、廣州中醫(yī)藥大學(xué)特聘教授宋健平曾在東南亞抗瘧多年，并因?yàn)橹鞒衷诜侵蘅颇α_的快速清除瘧疾項(xiàng)目而成為重要抗瘧專家。他告訴羊城晚報(bào)記者，柬泰邊境出現(xiàn)青蒿素抗藥性的問(wèn)題，非常值得關(guān)注。到底是什么導(dǎo)致了這一地區(qū)的青蒿素治療效果下降？他們研究發(fā)現(xiàn)，這個(gè)地區(qū)的瘧原蟲非常特殊，和別的地區(qū)不一樣。

　　廣州中醫(yī)藥大學(xué)和美國(guó)國(guó)內(nèi)衛(wèi)生研究院在2005-2009年合作，在柬埔寨的菩薩省對(duì)柬泰邊境的惡性瘧原蟲基因多態(tài)性進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)這里的惡性瘧原蟲和中國(guó)的惡性瘧原蟲基因多態(tài)性不同，甚至和柬埔寨中部、東部的瘧原蟲基因都不同。柬泰邊境在柬埔寨的西北部，這里的惡性瘧原蟲對(duì)青蒿素的敏感性存在個(gè)體上的差異，比如原蟲在人體內(nèi)轉(zhuǎn)移的時(shí)間，有更多的幾率比較長(zhǎng)。相關(guān)的研究成果于2010年已經(jīng)在《自然》雜志上發(fā)表。

　　這種現(xiàn)象也引起了世衛(wèi)組織和西方學(xué)術(shù)界的高度重視，2008年左右，牛津大學(xué)等大學(xué)科研機(jī)構(gòu)成立了研究組，開始在柬泰邊境也進(jìn)行相關(guān)研究，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，有一種被命名為“K13”的基因可能是導(dǎo)致這種瘧原蟲產(chǎn)生青蒿素抗藥性的原因。

　　爭(zhēng)議

　　是否存在“抗青蒿素”基因缺乏數(shù)據(jù)支持

　　宋健平對(duì)“K13”的說(shuō)法持保留態(tài)度，“實(shí)際上，K13是否存在、以及是否就是部分病人治療效果不佳的原因，目前其實(shí)沒(méi)有足夠的臨床數(shù)據(jù)，仍然需要進(jìn)一步研究?！彼谓∑秸f(shuō)。

　　李國(guó)橋具體研究了提出這種說(shuō)法的科研過(guò)程，2009年10月，Dondorp等在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表文章稱：通過(guò)在柬埔寨西部及泰國(guó)西北部隨機(jī)選取兩個(gè)地區(qū)，對(duì)照這兩個(gè)地區(qū)普通惡性瘧的治療效果，各自觀察了40名患者。發(fā)現(xiàn)柬埔寨西部地區(qū)惡性瘧對(duì)青蒿琥酯的體內(nèi)敏感性降低。對(duì)此李國(guó)橋及其團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，柬埔寨西部地區(qū)的原蟲清除時(shí)間顯著慢于泰國(guó)西北部地區(qū)，外國(guó)專家認(rèn)為這是抗藥性的表現(xiàn)，但他們認(rèn)為這只能表明兩地瘧原蟲在人體內(nèi)對(duì)青蒿素的敏感性不同，加上該兩組患者年齡不同、免疫力不同有關(guān)。

　　特性

　　不易產(chǎn)生抗藥性的先天優(yōu)勢(shì)

　　即便這種基因真的存在，事實(shí)證明，目前也僅發(fā)現(xiàn)在東南亞部分地區(qū)，而這些地區(qū)的瘧疾疫情已得到基本控制，不再是瘧疾高發(fā)區(qū)。而在瘧疾疫情最為嚴(yán)重的非洲，這一現(xiàn)象幾乎不存在。

　　早在1985-1992年，中國(guó)軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院微生物流行病研究所李國(guó)福、時(shí)云林、焦岫卿等就已經(jīng)開展了關(guān)于青蒿素抗藥性的體內(nèi)研究，他們做了6種抗瘧藥（青蒿素、蒿甲醚、氯喹、本芴醇、萘釀喹和蒿甲醚-本芴醇復(fù)方）的抗藥性原蟲株在小白鼠的培育試驗(yàn)，經(jīng)過(guò)20-30代培育（每代培育7天），都先后出現(xiàn)抗藥性。其結(jié)果顯示，短半衰期藥青蒿素和蒿甲醚培育了200代，抗藥性指數(shù)一直保持在10左右，即僅有輕度抗藥性；但其他長(zhǎng)半衰期藥則顯著不同，氯喹培育30代后，抗性指數(shù)就達(dá)到80，以后一直維持在100左右，其中抗性指數(shù)維持最高者為本芴醇，一直在400左右，顯然，抗性指數(shù)高的藥物，臨床上就已經(jīng)沒(méi)有太多實(shí)際效果了，而青蒿素復(fù)方藥物目前的治愈率都高達(dá)95%以上。

　　開方

　　規(guī)范足量用藥可延緩抗藥性

　　除了攜帶宿命的基因，抗藥性還會(huì)通過(guò)哪些原因產(chǎn)生？專家告訴記者，不足量、不規(guī)范的服藥，導(dǎo)致血液中青蒿素含量低度存在，不足以殺死瘧原蟲，卻使它逐步“適應(yīng)”了青蒿素，敏感性下降，耐受性升高，這就導(dǎo)致產(chǎn)生耐藥性。這種不足量、不規(guī)范的用藥在很多地區(qū)普遍存在?！隘懠卜簽E的地區(qū)往往都是經(jīng)濟(jì)落后地區(qū)，人們連吃飽飯都難，更不用說(shuō)買藥，”李國(guó)橋說(shuō)，“在缺乏慈善組織和政府免費(fèi)發(fā)藥的地方，一盒抗瘧藥物的價(jià)格可能會(huì)花掉他們一個(gè)月的收入！所以，一家人只買一盒藥，大人孩子分著吃的情況非常普遍，吃下去感覺好一些了，就不舍得再吃，結(jié)果過(guò)幾天肯定復(fù)發(fā)?！?/p>

　　這種隨意不規(guī)范的服藥方式與目前國(guó)內(nèi)普遍存在的濫用抗生素非常類似，而國(guó)內(nèi)的情況并不是因?yàn)槌圆黄鹚帲怯捎谌狈ΤＷR(shí)“自作主張”，自行買藥，癥狀一緩解就停止服藥，最終導(dǎo)致殘存的細(xì)菌在低濃度的藥物環(huán)境中逐漸“升級(jí)”，產(chǎn)生抗藥性。

　　宋健平告訴記者，這種抗藥性的產(chǎn)生是可防可控的，防止特別是延緩青蒿素抗性最關(guān)鍵的，是要盡快清除人體內(nèi)的瘧原蟲，減少瘧原蟲與藥物接觸的次數(shù)，尤其是低血藥濃度與瘧原蟲共處的時(shí)間。

　　廣東抗擊瘧疾臨床專家李國(guó)橋解讀屠呦呦提到的“青蒿素抗藥性”問(wèn)題，認(rèn)為——

　　理性看待青蒿素抗藥性 既不恐慌也不盲目樂(lè)觀

　　7日，應(yīng)諾貝爾獎(jiǎng)委員會(huì)邀請(qǐng)，獲得2015年生理醫(yī)學(xué)諾貝爾獎(jiǎng)的中國(guó)科學(xué)家屠呦呦，在瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院進(jìn)行了《青蒿素的發(fā)現(xiàn)：傳統(tǒng)中醫(yī)獻(xiàn)給世界的禮物》的主題演講。

　　屠呦呦在演講中特別提到，如今在大湄公河流域，青蒿素的抗藥性已經(jīng)產(chǎn)生，人類對(duì)抗瘧疾依舊任重道遠(yuǎn)，“為保護(hù)ACT（使用青蒿素為基礎(chǔ)用以治療瘧疾的聯(lián)合療法）對(duì)于惡性瘧疾的有效性，希望全球抗虐工作者認(rèn)真執(zhí)行WHO遏制青蒿素抗藥性的全球計(jì)劃?！?/p>

　　瘧疾作為世界三大疾病之一，致死率和致死速度都是驚人的，雖然世界上大部分地區(qū)已經(jīng)基本消滅瘧疾疫情，但在非洲，每年仍有超過(guò)300萬(wàn)人死于瘧疾。在中國(guó)南方地區(qū)，上了年紀(jì)的人都還留有瘧疾的心理陰影。那么，青蒿素作為目前最好的抗瘧特效藥，一旦如屠呦呦所說(shuō)出現(xiàn)抗藥性，是否意味著瘧疾有可能重新肆虐全球？

　　為此記者采訪了我國(guó)青蒿素類藥臨床研究主持人、廣州中醫(yī)藥大學(xué)首席教授李國(guó)橋。80歲的李國(guó)橋于1974年首先證實(shí)青蒿素治療惡性瘧疾的速效低毒作用，先后研制了5個(gè)青蒿素類復(fù)方，他為抗擊瘧疾在海南、東南亞多國(guó)以及非洲奮戰(zhàn)了40多年，直到今年仍往返于非洲和廣州兩地，在青蒿素藥物的臨床應(yīng)用上，他是當(dāng)之無(wú)愧的國(guó)內(nèi)權(quán)威。

　　李國(guó)橋告訴羊記者：“青蒿素的厲害就在于，比原來(lái)的藥物快速、低毒，快到什么程度？2個(gè)小時(shí)就能讓瘧原蟲停止發(fā)育，馬上退燒，死亡率大大降低。而且毒性很低，我自己曾經(jīng)連續(xù)吃過(guò)兩三年。更重要的是，它的抗藥性很低，中科院實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)了200代，抗性指數(shù)只有10左右，而別的藥物培養(yǎng)二三十代抗性指數(shù)就達(dá)到100以上，不能用了。所以，青蒿素再用個(gè)二三十年都不會(huì)有比它更好的藥物?！?/p>

　　由李國(guó)橋領(lǐng)銜編著的書籍《青蒿素類抗虐藥》于今年9月出版，他在書中詳細(xì)論述了自己對(duì)于青蒿素類藥物抗藥性的研究成果，通過(guò)研究各種抗瘧藥在體內(nèi)、體外抗藥性的歷史數(shù)據(jù)，李國(guó)橋認(rèn)為，青蒿素抗藥性的結(jié)論不應(yīng)匆忙得出，目前已有的臨床數(shù)據(jù)并不能簡(jiǎn)單預(yù)測(cè)當(dāng)前及今后將會(huì)發(fā)生的變化。上個(gè)世紀(jì)的瘧疾特效藥氯喹確實(shí)由于快速產(chǎn)生了抗藥性而導(dǎo)致瘧疾爆發(fā)泛濫，青蒿素目前的實(shí)驗(yàn)和實(shí)踐數(shù)據(jù)都比氯喹要好得多。李國(guó)橋表示，他現(xiàn)在更關(guān)注的并不是抗藥性問(wèn)題，而是如何在快速清除瘧疾項(xiàng)目完成后“完美收官”，實(shí)現(xiàn)科學(xué)意義上的“消滅瘧疾”。

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